일본 알츠하이머 치료제 연구로 새로운 시장 개척 노력 중

- 미국 바이오젠과 일본 에자이가 공동 개발한 알츠하이머 치료제 조건부 승인 획득 -

- 다양한 치매 치료제 연구가 진행 중임 -

- 향후 거대 시장으로 성장할 알츠하이머 치료제 개발을 위한 지원 필요 -

 

고령화 사회인 일본에서는 치매 질병은 사회적인 문제로 해결해야 하는 과제이다. 특히 해당 질병이 고령자에서 많이 발병하기 때문에 이에 대한 치료와 간호가 중요한 상황이다. 치매 치료법과 관련하여 과거에는 뚜렷한 성과를 보여주지 못하고 있었으나 최근 미국 바이오젠과 일본 에자이가 공동개발한 신약이 미국 FDI승인을 받으며 시장의 주목을 받고 있다. 이와 더불어 치매 치료와 관련해 일본의 대학 및 제약회사들이 다양한 연구 노력을 진행하며 새롭게 떠오르는 치매 치료 시장을 선점하고자 노력하고 있다.

 

치매치료 시장 현황

 

치매 치료 치료 시장의 경우 전세계적으로 고령화가 진행됨에 따라 시장 규모도 급속도로 성장해나갈 것으로 예상된다. 자료 조사기관인 글로벌 인포메이션은 2019년 치료시장 규모는 34억 6000만 달러, 2020년에는 34억 2000만 달러로 예상하여 코로나 19로 인한 산업활동 저해로 단기적 충격을 받을 것으로 예상했다. 그러나 향후 CAGR 13.21%로 회복하여 2023년에는 49억 6000만 달러로 시장 규모가 확대될 전망이다.

 

일본에서는 고령화가 증가하면서 치매 환자수는 증가하고 있다. 내각부의 ‘고령사회백서’에 따르면 2020년 65세 이상 고령자의 치매 발병률은 16.7%, 약 602만 명이 질병에 걸린 것으로 집계되어 6명당 1명꼴로 알츠하이머 환자가 발생하고 있는 상황이다. 당뇨병 환자(치매의 위험인자)가 2012년에서 2060년 사이 20% 증가한다는 가정하에서는 치매의 발병률이 더욱 높아질 것으로 전망된다.

 

일본 치매 환자 수 및 발병률 예상

(단위: 명, %)

  

자료: 후생노동성

 

에자이의 알츠하이머 치료제, 미 FDA승인 획득

 

알츠하이머 치료에 대한 관심이 점점 증가하는 가운데 일본 에자이사와 미국 바이오젠이 공동 개발한 알츠하이머 치료제 ‘아듀카뉴마브’를 미국 FDA가 21년 6월 7일 승인한 것으로 알려졌다. 미국이 알츠하이머 치료제를 승인하는 것은 18년만으로 새로운 치료법이 될 수 있을지 시장의 주목을 받고 있다.

 

아듀카뉴마브 사진

자료: 바이오젠

 

알츠하이머의 신약개발이 부진한 요인은 질병의 발병 메카니즘에 기인한다. 알츠하이머의 경우 ‘아밀로이드 베타’와 ‘타우’라는 두가지 단백질이 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 아밀로이드 베타의 경우 발병되기 10~20년 전부터 신경세포 주위에 쌓이며 기미같이 보이는 반점을 형성한다. 이어 타우는 신경세포에 붙어 보풀이 얽히는 것과 같은 특징을 가지는 ‘신경원 섬유 변화’를 일으켜 신경 세포를 손상시킨다. 이러한 구조적 변화로 신경세포가 사멸한 후에 가벼운 인지 장애가 발생하는 것이 치매로 알려지고 있다.

 

해당 단백질이 단순히 쌓여 있어 건강한 경우도 있지만 문제를 일으키는 경우도 있어 정확한 원인을 파악하기가 어려운 상황이다. 지금까지는 살아있는 신경 세포를 활발하게 하는 대증 요법이 대부분을 차지하고 있었다. 그러나 근본적인 치료를 위해 아밀로이드 베타를 대상으로 하는 신약 개발이 다양하게 진행되었다. 연구 결과 중에는 아밀로이드 베타를 제거해도 증상의 진행을 예방하지 못한 경우도 있었는데 도쿄대 이와츠보 타케시 교수는 이에 대해 ‘투여량이 적어 아밀로이드를 제거하는 양이 충분하지 않았으며, 뇌의 변화가 너무 진행된 시점을 대상으로 했다’고 설명하기도 했다.

 

이번에 승인받은 ‘아듀카누마브’는 알츠하이머 질병이 발병되고 얼마되지 않은 경증환자 및 발병 전 ‘경도 인지 장애’의 환자들을 대상으로 임상실험을 진행했다. 이 경우 많은 양을 투여한 사람들에게서 효과를 보였다고 알려졌다. 다만 전문가들은 명확한 효과가 있다라고 말할 수 있는 정도는 아니라고 설명했다. FDA는 뇌에서 아밀로이드 베타가 줄어든 것을 인정하고 ‘환자에게 효과가 합리적으로 기대될 수 있다’고 인정하여 ‘신속 승인’이라는 제도로 인정한 상황이다. 그러나 추가 임상 시험에서 효과를 재검증하여 유효성을 입증하지 못한다면 승인이 취소될 수 있는 상황이다.

이번 FDI의 알츠하이머 치료제 승인은 치매 치료제 중 18년 만에 승인되는 것으로 뇌 질병 분야 치료제 승인의 가이드라인을 설정한 것이라는 평가가 많다. 또한 아직 불완전한 수준임에도 조건부 승인을 해주었다는 점은 해당 치료제의 심사 기준을 완화하여 향후 승인과정이 좀 더 수월하게 진행되지 않을까 하는 기대감을 가지게 한다.

 

알츠하이머 병과 아밀로이드 베타 간의 관계성

자료:닛케이

 

이번 치료제와 관련하여 에자이 CEO인 나이토 하루오씨는 신약 설명회에서 ‘일본에서 인정되는 경우 투약 가능성이 있는 환자는 100만 명이 대상이 될 수 있다’고 의견을 표하기도 했다. 실제 양전자 방출 단층 촬영 장치(PET촬영) 및 뇌척수액 추출 검사를 통해 투여되는 환자를 선별할 예정이다. 또한 ‘관련 검사 체제가 충실하고 원인 물질로 ’아밀로이드 베타‘가 확인된다면 크게 공헌할 것’이라고 설명했다.

 

다만 해당 의약품과 관련한 비용 문제가 아직까지 남아있다. 의약품 투여 대상이 되는 초기 경증 환자의 판단을 위해 PET촬영과 뇌척수액 검사가 필요한데, PET 검사는 비싸고 의료 현장에 설치된 개수가 한정되어있다는 문제점이 있다. 또한 미국에서 의약품 비용을 환자 1인당 연간 5만 6000달러로 설정하고 있어 부담이 높다는 것도 문제다. 만일 일본에서 보험대상으로 인정될 경우 국가의 사회보장부담이 올라가는 원인으로 작용될 수도 있어 문제가 될 위험성도 존재한다.

 

이번 신약은 독성이 높은 입체 구조가 된 아밀로이드 베타를 선택적으로 제거한다는 점에서 평가받을 수 있다. 아밀로이드 베타의 독성이 높은 복합체와 선택적으로 결합하는 항체가 되어 질병이 원인이 되는 발병 메커니즘 자체에 접근하여 효과를 기대해볼만한 약제가 나왔다는 점은 의의가 있다. 완전한 치료제라고 할 수는 없지만 향후 치료제 시장에 큰 영향을 미칠 것으로 보인다.

 

알츠하이머 치료에 대해 새로운 방법 개발

 

알츠하이머 치료를 위한 새로운 방식도 시도되고 있다. 도쿄대에서는 빛을 조사하여 치매의 원인이 되는 물질을 제거하는 ‘광인식증치료’ 연구가 진행되고 있다. 해당 연구는 도쿄대학원 약학계연구과의 토미다 야스스케 교수, 카나이 모토무 교수 그룹이 진행하고 있다. 앞서 소개한 에자이의 ‘아듀카뉴바므’와 동일한 메커니즘으로 치료 목표를 설정하고 있지만 빛을 통해 더 효율적으로 물질을 제거할 수 있다고 연구진은 설명하고 있다.

 

광인식증 치료법의 원리

자료: 닛케이

 

광인식증치료는 아듀카뉴마브와 동일하게 아밀로이드 베타를 표적으로 치료를 진행한다. 일반적으로 뇌의 면역 세포인 미크로그리아가 아밀로이드베타를 제거하는 것으로 알려져있지만, 환자의 뇌에서 아밀로이드 베타가 경화된 상태로 고착되어 있는 경우 미크로그리아게 제거할 수 없는 것으로 알려졌다. 이 때, 광인식증치료는 광 산소화 촉매를 뇌에 투여한 후 빛을 조사하면 해당 촉매가 아밀로이드 베타의 응집체가 가진 구조만을 구분하여 산소반응을 일으켜 엉킨 아밀로이드 베타를 풀어주게 된다. 경화가 풀린 아밀로이드 베타를 미크로그리아가 제거하는 과정을 통해 치료를 진행한다.

 

연구팀은 실험용 쥐에게 머리 외부에서 빛을 조사하는 방법과 머리를 절개하고 뇌 근처에서 빛을 조사하는 방법을 시도했다. 각각의 경우 아밀로이드 베타의 양은 전자의 경우 4개월 후에 30~40% 감소, 후자의 경우 약 1주일에 50% 감소의 효과를 보여주었다.

 

해당 치료법은 근본적인 치료가 될 것으로 기대를 모으고 있다. 연구팀은 알츠하이머 환자의 사후 뇌 샘플을 활용하여 실험한 결과 빛과 산소를 통한 광산소화가 가능하다는 연구 결과를 확인했다. 해당 치료법이 실용화에 성공하기 위해서는 환자의 뇌에 빛을 잘 전달하는 방법을 찾는 일이다. 인간의 뇌는 쥐 등 동물들 보다 더 두껍고 빛을 통과하기 어렵기 때문이다. 이에 연구팀은 ‘현재 사용하고 있는 빛 이외에도 뇌에 에너지를 전달할 수 있는 방안이 있다면 아밀로이드 베타의 산소화가 가능한 구조를 성립할 수 있을 것’이라며 낙관적인 기대를 보여줬다. 연구를 담당한 카나이 교수는 ‘항체 의약에 비해 분자량이 작아 뇌에 도달하기 쉽고 가격도 대폭 절감될 것’이라 설명했다.

 

치매를 해결하기 위한 치료 물질 개발 중

 

도호쿠 대학에서도 치매 유발 물질을 제거하는 화학 합성물 개발에 전념하고 있다. 후쿠나가 코오지 명예교수가 이끌고 있는 연구팀은 ‘SAK3’라고 명명한 저분자화합물질을 개발하여 아밀로이드베타나 ‘레비 소체 치매’의 원인 물질을 제거하는 연구를 진행하고 있다.

 

※ 참고사항 : 레비 소체 치매   레비 소체를 동반한 치매는 신경세포 내에서 레비 소체(비정상적 원형 단백질 침착물)들이 발생하는 것을 특징으로 하는 정신 기능의 진행성 상실을 가리킨다. 레비 소체를 동반한 치매의 증상은 알츠하이머병의 그것과 매우 유사하다. 그러한 증상의 예로는 기억 상실 및 지남력(시간 및 장소, 상황이나 환경 등을 올바르게 인지하는 능력) 상실을 비롯해 기억, 사고, 이해, 의사소통 및 행동 조절이 어려워지는 문제를 들 수 있다. 그러나 레비 소체를 동반한 치매를 다른 치매와 구별할 수 있는 요인들은 다음과 같다.   치매 초기 단계에서 정신 기능은 수일 또는 수주의 기간 동안 종종 급격하게 변동하며 때로는 순간순간 급변하기도 한다. 환자들은 어느 날 각성 상태와 주의력을 보여주면서 조리 있게 대화를 나눌 수 있지만 그 다음날에는 졸음을 호소하고 주의력을 상실하며 거의 말이 없는 모습을 보일 수 있고, 환자들은 오랫동안 한 공간을 뚫어지게 응시할 수 있다. 이러한 유형의 치매가 발생하면 맨 먼저 기억력(최근에 있었던 사건들에 대한 기억력을 포함)보다 주의력 및 각성 능력이 더 손상될 수 있다. 치매 초기 단계에서 기억 장애의 경우, 실제로 나타나는 기억 곤란보다는 주의력 상실이 더 큰 원인이 될 수 있다. 치매가 진행됨에 따라 보다 현저한 기억 문제가 나중에 발생하는 경향이 있다. 환자는 계획 세우기, 문제 해결, 복잡한 과제 처리(예: 은행 계좌 관리) 및 적절한 판단(실행성 기능이라 함)을 하는 데 어려움을 겪는다. 다른 뇌 기능보다는 오히려 모방 능력 및 그리기 능력이 더 심하게 손상될 수 있다. 환각 , 망상 및 편집증 같은 정신병적 증상들은 레비 소체를 동반한 치매에서 더 흔하게 발생하며, 환각 증세는 더 일찍 발생하는 경향이 있다.   *자료원 : MSD Manual

 

SAK3 물질의 아밀로이드 베타 감소 실험 결과

자료: 닛케이

 

후쿠나가 교수는 SAK3가 뇌의 신경 전달 기능을 개선하는 효력이 있다는 것을 17년도에 확인하고 알츠하이머 병의 진행을 늦추는 약물 후보로 임상 실험을 준비하고 있었다. 그 후 SAK3이 치매 원인 물질의 분해에 기여한다는 사실을 새롭게 밝혀냈다. 약의 크기가 작아서 뇌에 도달하기 쉬워 향후 치매 치료제로 활용될 수 있는 가능성이 높은 상황이다.

 

세포에는 단백질의 분해를 담당하는 ‘프로테아솜’이라는 산소의 복합체가 있는데 SAK3는 이를 촉진하는 작용을 한다고 후쿠나가 교수는 설명했다. 이를 통해 ‘치매 뿐만 아니라 파킨슨 병이나 헌팅턴 병 등 다양한 신경 퇴행성 질환의 원인 물질을 분해할 수 있는 가능성이 있다.’고 기대감을 드러내고 있다. 해당 연구팀은 22년도부터 임상 실험을 시작하고 빠르면 5년 후 실용화를 목표로 하고 있다.

 

시사점

 

 치매와 관련한 현재 대응법은 예방 및 관리에 집중되어 있으나 치매 치료제가 개발된다면 향후 시장을 뒤바꿀 게임체인저로 작용할 수 있을 것으로 예상한다. 이번 아듀카뉴마브의 승인은 미개척 영역이었던 치매 치료 시장을 여는 신호탄으로 다양한 연구진 및 바이오 기업들이 시장에 진출하기 위한 노력을 펼칠 것으로 보인다.

 

일본에서는 코로나 19 사태와 관련하여 국산 백신 및 치료제 개발에 난항을 겪으면서 일본 제약업계의 문제점과 의약품 제도 전반에 대한 문제점이 지적된 상황이다. 이러한 상황에서 의약품 승인과 관련된 제도가 정비되고 바이오 분야가 일본의 전략 분야로 선정되는 등 필요 의약품에 대한 지원을 확충해나갈 것으로 예상된다.

이에 대해 히토츠바시 대학의 이시쿠라 요코 명예 교수는 '알츠하이머에 대한 기기 출시가 증가하고 있는 추세로 사용자가 많아지면서 질병의 해명에도 도움이 되고 관련 분야에서 연구 개발을 진행하는 기업들의 경쟁을 통한 혁신이 발생할 것으로 예상된다.'고 현재 상황에 대한 의견을 밝혔다.

 

일본은 제약 분야에서의 높은 기술력과 연구 자원들을 활용하여 다양한 치매 치료제 개발 노력을 진행하고 있다. 그동안 치매 치료제는 낮은 수익성과 어려움으로 개발에 난항을 보였으나 새로운 치료법들이 등장하며 돌파구를 찾아내고 있는 상황이다. 전세계적으로 고령화 문제와 치매 문제가 사회 문제로 자리 잡고 있어 치매 치료제는 미래 바이오 제약 산업에서 매우 큰 잠재가치를 보유하고 있는 시장이다. 현재 연구되는 근원 치료제들과 함께 아밀로이드베타의 수치를 더욱 수월하게 진단할 수 있는 진단 방법에 대한 연구, 타겟 도달률을 높이고 다양한 후보 물질을 발굴할 수 있는 플랫폼 기술 등 다양한 분야에서도 파생 연구 및 시장이 성장할 것으로 예상된다. 관련하여 한국 바이오 분야도 새로운 시장에서의 활약을 모색할 수 있도록 다양한 지원 정책이 필요할 것으로 예상된다.

자료원 : 후생노동성, 바이오젠, 닛케이, MSD Manual 및 오사카 무역관 종합